临床试验方案修正对临床试验结果和费用的影响

临床实验提议是保证临床实验顺利时序着手的年前提，其一经制订并批准就应将严密执行。在实际的临床实验着手过程中，有时对临床实验提议确有确实进行时增补。但是，如果增补不够谨慎的话，就可能受到影响到实验结果、实验周期和实验经费。

当今，对于精细化工母公司和CRO母公司而言，因临床实验提议的增补而加剧的计划外的原定、终止和耗时都是非常大的挑战。尽管仅有严密和深先入的内部甄别和批准流程，大多为数校订的提议还是时会增补多次，特别是III期系统性。

加拿大塔夫茨药物开发计划系统性中心(Tufts CSDD)与15家大中型精细化工母公司和CRO母公司合作，收集2010至2013末年836个I期-IIIb期或IV期的亚洲地区临床实验提议，并对适当的984次提议增补进行时系统性，以探究如何管理和增加计划外的大量耗时，以及对已校订提议继续做重大相反而加剧的系统性原定情况。具体见表1。

系统性只系统性了实质的、国际间性的提议增补。即在亚洲地区范围内、经过委员时会或者监管部门机构批准后，还需内部批准的才能实施的增补。仅限于某个国家的增补被剔除在外。

参与这项系统性的母公司包括有艾伯维、Alexion、安进、梅林冯家、百健、百时美施贵宝、北极星雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验提议中，有57%经历了至少一次的实质增补，不等每个提议有2.1次实质增补，其中31个提议增补次为数将近5次。另外，I期、II期和III期提议的不等增补次为数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质增补中，2015年为数据为45%被参与的母公司视为“部分”或“几乎”可以避免的。可以避免的增补包括：提议设计缺陷、叙述年前后不一致以及先入组标准不十分困难。这类增补在2010年的系统性提议中比率为33%。另外，每3个实质增补中就有1个被概念为“几乎不不致于”，包括生产上的变化和监管部门机构要求的增补。见表2。

实质增补大多为数暴发在先入组之年前(62%)，其中23%暴发在首名人脑第一次用药年前。15%的实质增补暴发在停顿先入组后。就增补创时会而言，74%由申办方发起，20%是因为监管部门机构的要求而进行时的，另外有6%是由于主要系统性者的原因。

增补使得系统性等待时间延至，整体系统性时期内和用药周期分别不等减小了18%和64%。不等来看，与无法增补提议的系统性相比，暴发至少1次实质增补的系统性时期内要长3个月(580天vs 490天)。

从开销来看，增补后的系统性提议通常比未增补年前实际配对和先入组患者为数明显减小。另外，实质增补的实施需耗时开销，II期和III期提议的1次增补所涉及到的单独经费中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质增补既时会对配对和先入组极为重要积极的作用，但也时会造成更长的用药周期和更高的经费。本系统性标示出，一个典型的增补时会减小65天的系统性周期(中位值)。减小的等待时间中的，46%用于执行所需的相反。而总日程的43%与获得高管层以及委员时会批准相系统性结果标示出，III期系统性的一项实质增补的开销的中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个为数字仅凸显单独开销，而且因为参与调查的母公司只报告了部分开销，这个为数字却是完整。增补提议加剧的最高的单独开销是移转供应将商买断以及额外支付给委员时会的经费。而因此减小的间接开销也许远高于单独开销。据估算成功开发计划一个抗病毒的经费(单独开销加上与临床开发计划的所需和公共设施特别的开销)，实施一项III期系统性提议的实质增补加剧的间接开销的总为数比单独开销高3-4倍。

提议增补延至了临床系统性过后的等待时间，最大的获益是原定了市场上运用于重新治疗步骤和那些需取得这些药品的患者的等待时间。很多母公司都已经察觉到，应将增加大量增补提议的情形暴发。

要增加不确实的提议增补，要对上游的开发设计计划和提议设计过程进行时重要的改进。迄今为止越来越多的母公司采用预测性的系统性，以在早期执行者之年前尽力增加提议修订频率。针对提议增补着手后续系统性，包括评估提议增补执行对等待时间受到影响，对系统性中心执行经济性微粒度系统性，以及探究参与系统性的人脑的经验。

当年前的药物开发计划处于更高的可能会、更高于的经济性和更高的投资者生态环境中，增加不致于的提议增补，可以节省等待时间和经费，意味着资源的重新分配，并推动系统性更高效的执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，所作：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

书名刊登于《国际间药品体检动态系统性》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5